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              東華大學史向陽/沈明武團隊 ACS Nano:基于樹狀大分子的共遞送體系用于MR成像引導的腫瘤化學動力學/免疫聯合治療
              2023-11-28  來源:高分子科技

                近年來,免疫治療逐漸興起,成為與手術、放療和化療并重的新一代腫瘤療法。然而,受到腫瘤微環境(TME)中多種免疫抑制因素的影響,單一模態的免疫療法往往無法產生強有力的抗腫瘤免疫反應,治療效果有限。因此,深入挖掘腫瘤的發生發展機制,針對TME的特點,發展更為高效的聯合免疫治療方法十分重要。納米藥物遞送系統的快速發展為聯合免疫治療提供了諸多機遇。其中,錳基納米材料受到廣泛關注。含錳化合物,如二氧化錳(MnO2)可以對TME高含量的谷胱甘肽(GSH)、過氧化氫(H2O2)和弱酸性 pH作出響應,產生Mn2+實施基于類芬頓反應的化學動力學治療,催生腫瘤細胞免疫原性死亡(ICD),實現TME調節和磁共振(MR)成像。同時,Mn2+也對抗腫瘤免疫中的cGAS-STING通路具有重要激活作用,具有免疫激活劑的功能。因此,設計合適的納米藥物遞送系統集成Mn的多重功能,有望實現強效的抗腫瘤免疫治療。


                東華大學的史向陽教授/沈明武研究員團隊長期致力于基于樹狀大分子的納米遞送體系構建及生物醫學應用,團隊近年來開發了多種基于聚酰胺-胺或含磷樹狀大分子的遞送系統,實現了腫瘤免疫治療與化療、光熱治療、腫瘤自噬抑制或腫瘤血管破壞等療法的強強聯合(Adv. Mater. 2022, 34, 2206861;Adv. Mater. 2023, 35, 2208277;J. Control. Release 2023, 355, 171-183;Nano Today 2023, 51, 101936;Small 2023, 19, 2301914)。
              近期,基于第五代聚酰胺-胺樹狀大分子,團隊構建了一種表面修飾聚乙二醇和苯硼酸,內部包裹MnO2納米顆粒的樹狀大分子(MnO2@G5-mPEG-PBA,簡稱MGPP),并以其為載體構建了天然酶葡萄糖氧化酶(GOx)和STING激動劑環二核苷酸cGAMP的共遞送系統(圖1a)。該體系有效集成了Mn的多重功能,在進行腫瘤局部給藥后,能夠在TME中釋放出Mn2+,實施腫瘤的MR成像,并與天然酶和環二核苷酸的功能產生良好協同作用,通過化學動力學/饑餓/免疫治療三重激活全身性抗腫瘤免疫反應(圖1b)。


              1. aMGPP 的合成路線及負載GOx和(bcGAMP用于聯合治療的示意圖。


                研究中合成的MGPP納米載體具有粒徑為2.8 nm MnO2內核(圖2a-b),XPS分析顯示合成的MGPPMn的價態為正四價(圖2c)。載體材料展現出高效的GSH消耗能力(圖2d-e),在與GSH反應產生Mn2+后的r1弛豫率高達8.37 mM-1s-1,能夠用于T1加權的MR成像,并促進與H2O2的類芬頓反應產生羥基自由基(2f-g)。實驗中發現MGPPTME模擬條件下可快速釋放Mn2+(圖2h-i)。后續實驗結果發現MGPP載體材料能夠便捷地負載GOxcGAMP,對于癌細胞實現增強的化學動力學殺傷,有效觸發癌細胞ICD,促進樹突狀細胞的成熟。


              2. aMGPPTEM圖像和(b)尺寸分布直方圖。(cMGPPMn 2p XPS分析圖。不同錳濃度的MGPP的在有無GSH與處理條件下的(dT1 MR成像偽彩照片和(e)弛豫性能。在不同濃度GSH 存在下,亞甲基藍溶液與 MGPP混合30分鐘后的(f)照片和(g)紫外吸收曲線([NaHCO3/CO2] = 25 mM,[MB] = 10 μg/mL,[H2O2] = 10 mM,[Mn] = 0.25 mM)。(hMnO2GSH、H2O2H+的反應式。(i)在不同條件下MGPPMn2+釋放曲線。


                研究團隊建立了小鼠雙側皮下CT26結直腸癌腫瘤模型,按圖3a所示時間線進行了抗腫瘤實驗評價。實驗結果發現,21天的實驗周期內各實驗組小鼠體重緩慢增長,各組別之間無明顯差異,表明材料注射后均不存在明顯的系統毒性(圖3b)。通過監測腫瘤體積變化,發現瘤內注射MGPP/GOx + cGAMP能顯著抑制小鼠原發腫瘤的生長,腫瘤抑制率(TSR)高達 99.2%(圖3c)。從各組荷瘤小鼠的個體原發腫瘤生長曲線(圖3d)、遠端腫瘤生長曲線(圖3e)和治療最后一天的照片(圖3f)可以更為直觀地看出,相比于其他實驗組,經MGPP/GOx + cGAMP 治療后,小鼠的原發和遠端腫瘤幾乎完全消退,小鼠的總體存活率大大提升,所有的小鼠存活時間均能達到120天。與此同時,團隊使用單側荷瘤小鼠模型,驗證了共遞送體系的體內MR成像效果。對荷瘤小鼠注射與抗腫瘤實驗中相同劑量的MGPP/GOx + cGAMP后,能觀測到腫瘤部位的MR信號明顯增強(圖3g),且注射30分鐘后腫瘤部位信噪比即達到峰值(圖3h),表明共遞送體系在腫瘤部位能夠快速釋放Mn2+離子,實施MR成像監測。


              3.a)小鼠雙側 CT26 腫瘤建立和抗腫瘤實驗評價流程示意圖。(b)腫瘤小鼠經不同材料處理后的 TSR、(c)體重變化、(d)原發腫瘤和(e)遠端腫瘤體積變化。(e)中插圖顯示120 天后各組小鼠的存活數量。(f)各組荷瘤小鼠在治療21天后的代表性照片,腫瘤照片中右邊為原發腫瘤,左邊為遠端腫瘤。比例尺 = 1 厘米。荷瘤小鼠腫瘤局部注射MGPP/GOx + cGAMP后不同時間點的(gT1 MR成像偽彩圖和(h)信噪比值。


                取治療后各組小鼠的原發腫瘤進行切片染色和Western Blot分析,發現MGPP/GOx + cGAMP組小鼠的腫瘤凋亡、壞死及免疫原性死亡產生最多(圖4a-c。同時由于MncGAMP的協同作用,MGPP/GOx + cGAMP小鼠腫瘤中STING通路相關的蛋白表達水平顯著高其他實驗組(圖4d-e),小鼠血清中的抗腫瘤相關細胞因子水平包括TNF-α、IL-6 IFN-γ等也明顯提升(圖4f-h)。


              4. 各實驗組小鼠原發腫瘤切片的代表性(aTUNEL、(bH&E 和(cCRT 染色圖片。比例尺 = 100 μm。(d)各實驗組小鼠原發腫瘤中 STING、p-STING、TBK1、p-TBK1、IRF-3 p-IRF3 表達水平的 Western Blot分析及(e蛋白表達定量結果圖。各實驗組小鼠血清中(fTNF-α、(gIL-6 和(hIFN-γELISA檢測結果。


                為驗證小鼠系統性抗腫瘤免疫反應的激活,團隊進一步對各實驗組小鼠脾臟T細胞群進行了流式分析,并對小鼠腫瘤和瘤周淋巴結組織進行了免疫熒光染色。實驗結果表明,相比于其他實驗組,經過共遞送體系局部治療后的小鼠脾臟中分布有最多的CD8+ T細胞和最少的免疫抑制型Treg細胞,原發腫瘤組織中具有顯著多的T細胞浸潤和抗腫瘤M1表型巨噬細胞分布,淋巴結中也觀測到更多的成熟樹突細胞,驗證了系統性抗腫瘤免疫反應的產生。同時,通過體內安全性評價,團隊發現該體系介導的腫瘤局部治療安全性好,不會過多地蓄積于主要臟器及產生不良影響,有望發展成為一種安全高效的免疫治療策略。


                以上研究工作以“Manganese Dioxide-Entrapping Dendrimers Co-Deliver Protein and Nucleotide for Magnetic Resonance Imaging-Guided Chemodynamic/Starvation/Immune Therapy of Tumors”為題,發表在美國化學會期刊ACS Nano上。東華大學生物與醫學工程學院的史向陽教授沈明武研究員為共同通訊作者,博士研究生高悅為第一作者。該工作得到上海市第一人民醫院王悍教授團隊的大力支持,并受到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、上海市科委等項目及中央高;究蒲袠I務費專項資金的資助。


                論文鏈接:https://doi.org/10.1021/acsnano.3c08174

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