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      天津大學 Adv. Mater.:智能DNA納米系統強化mRNA轉染
      2023-07-31  來源:高分子科技


        mRNA作為一種新興的治療性核酸藥物,在多種疾病的預防和治療中受到了廣泛關注。mRNA轉染到細胞后,在細胞質中翻譯成蛋白質并發揮相應功能,可以有效降低基因組整合的風險。然而,mRNA本身具有膜不透過性,易被血漿中的內源酶降解;此外,難轉染細胞中高表達的谷胱甘肽(GSH)抑制mRNA翻譯,進而影響mRNA轉染。因此,亟需發展兼具轉染和翻譯調控功能的mRNA遞送載體。DNA是一種具有序列可編程性與分子識別能力的生物大分子,同時作為材料構筑基元,可構筑具有時空可編程組裝能力及刺激響應性的材料,通過對材料結構與功能的精準調控,實現核酸藥物的高效負載和可控釋放。


        近期,天津大學化工學院仰大勇教授、姚池副教授團隊聯合軍事醫學研究院微生物流行病研究所王升啟研究員團隊上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院劉培峰教授團隊mRNA遞送方面取得新進展,設計了一種智能響應的DNA納米系統,實現了難轉染巨噬細胞中mRNA的可控遞送和高效轉染,相關成果發表于國際權威期刊《先進材料》(Advanced Materials)。博士研究生呂兆月、碩士研究生黃夢雪和楊靜副研究員為共同第一作者。該工作得到國家自然科學基金等資助支持。


      1. 智能響應的DNA納米系統用于mRNA的高效可控遞送


        研究團隊通過沉淀共聚合反應和雜交鏈式反應合成DNA納米系統,高效負載mRNAsiRNA,通過siRNA的基因沉默作用,抑制GSH表達,顯著提高難轉染巨噬細胞中mRNA的翻譯水平。DNA納米系統具有溫敏性的相變特,并設計有能夠特異性識別mRNA polyA尾的polyT序列。在低溫(oC)下,DNA納米系統轉變為溶脹態,暴露出內部的polyT序列,利用堿基互補配對特異地結合mRNA polyA尾;當恢復至生理溫度(37oC)時,DNA納米系統退溶脹,實現mRNA的高效負載。在難轉染巨噬細胞中,DNA納米系統內部的二硫鍵響應高濃度GSH后斷裂,促進DNA納米系統解散;同時,DNA納米系統響應胞內高濃度的三磷酸腺苷(ATP)和RNase H酶,釋放siRNAmRNA。釋放的siRNA高效沉默靶標基因(Hsp27),抑制了GSH表達,促進了與核糖體成熟相關蛋白(p-RPS6)表達,在細胞和活體水平上均顯著提高了mRNA翻譯水平,增強了mRNA轉染效果。這種智能響應DNA納米系統為核酸藥物的高效可控共遞送提供了有潛力的解決策略,有望促進mRNA療法的應用。

       

        原文鏈接:https://doi.org/10.1002/adma.202300823

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